Nel futuro 2037, la crescita incontrollata dei cani e la diffusione di una misteriosa “influenza canina” impone al sindaco della città di Megasaki, nell'arcipelago giapponese, di adottare una drastica misura d'emergenza: mettere in quarantena tutti i cani del Paese, segregandoli su un'isola destinata all'accumulo di rifiuti e immondizia. In seguito alla scomparsa del suo cane da guardia Spots, un dodicenne di nome Atari Kobayashi dirotta eroicamente un piccolo aeroplano e lo pilota fino all'Isola dei cani. Dopo il brusco atterraggio, viene soccorso da un manipolo di meticci, disposti a tutto pur di sfuggire alla deprimente condizione in cui versano. Commossi dal coraggio e dalla devozione del ragazzino nei confronti dell'animale domestico smarrito, Capo, Rex, Boss, Duke e King, si impegnano a proteggerlo dagli uomini che gli danno la caccia e scortarlo nel pericoloso viaggio che deciderà il destino dell'intera Prefettura.